Субмарины действовали поодиночке, выслеживая транспорты, двигавшиеся параллельно африканскому побережью; оно усиленно охранялась британскими кораблями и самолетами. «Шнорхелей» на средиземноморских лодках не устанавливали. С применением союзниками противолодочных самолетов с радиолокаторами немецким лодкам стало почти невозможно ходить в надводном положении, а под водой они теряли скорость и лишались возможности быстро маневрировать для выхода на пути конвоев. Кроме того, находясь под водой, они лишались радиосвязи и поэтому не могли взаимодействовать между собой и давать необходимую для управления ими с берегового командного пункта информацию о противнике. Важным фактором успешной борьбы с германскими лодками стало то, что союзники сумели разгадать немецкую систему шифров — это позволяло своевременно принимать контрмеры.
Из-за потерь к концу мая 1944 года число германских лодок на Средиземном море сократилось до 11, и Дениц решил на этот театр лодки больше не посылать. Между 29 апреля и 6 августа американские самолеты уничтожили в Тулоне шесть субмарин. Еще две лодки были потоплены своими экипажами при взятии Тулона франко-американскими войсками.
Подводная война на Средиземном море завершилась. Из 62 германских подводных лодок, направленных в эту «мышеловку» начиная с 1941 года, погибли — 48. Кроме того, поскольку в портах лодки не имели защитных укрытий, 11 субмарин были выведены из строя английскими бомбардировщиками прямо в базах. После этого в Средиземном море осталось только три лодки, одна из которых была потоплена эсминцами 19 сентября 1944 года, а две другие — 24 сентября американскими бомбардировщиками.
Последней субмариной, потопленной на Средиземном море, оказалась U-407 обер-лейтенанта Ханса Кольбуса. Вступив в сентябре 1944 года в неравный бой с тремя эсминцами, одним из которых был польский корабль «Гарланд», лодка подверглась яростной бомбардировке. Когда на субмарину сбросили тонную глубинную бомбу, она всплыла и таранила эсминец. Шесть немецких подводников погибли, остальные были взяты в плен.