После смерти Козимо власть перешла к его сыну Пьеро ди Козимо (1416–1469). Слабохарактерному Пьеро, получившему прозвище Подагрик, за которым закрепились исторические штампы «слабоумный», «не способный к удержанию власти», долгие годы приходилось находиться в тени славы своего отца. Благодаря особому положению, занимаемому в те годы семейством Медичи, в 1461 г. он избирается на пост гонфалоньера правосудия, что не явилось неожиданностью для флорентийцев.
Козимо Медичи не видел в старшем сыне своего политического преемника. Политическое будущее своей семьи и Флоренции Козимо связывал с младшим сыном, Джованни. Однако судьба подготовила Козимо страшный удар — Джованни умер еще при его жизни. Смерть Козимо Медичи принесла Пьеро реальную политическую власть, открыв возможность самостоятельно принимать самые важные решения, способные в значительной степени повлиять на жизнь республики. Так, пользуясь безграничной властью, Пьеро идет на политический альянс с Людовиком XI, французским королем, папой римским Павлом II, миланскими герцогами Франческо Сфорца и Галеац-цо Мария Сфорца.
Историки полагают, что, оказавшись у власти в 1464 г., Пьеро не был до конца готов стать правителем Флоренции. Это во многом объясняет его желание разделить бремя ответственности при принятии решений с человеком, приближенным к Медичи, но втайне надеявшимся захватить власть, — Диотисальви Нерони. К несчастью, советы, которым следовал Пьеро, оказывались зачастую весьма непопулярными, что явилось главной причиной организации против него заговора. Выстраивая свою финансовую империю, Козимо Медичи использовал практику выдачи денежных средств многим влиятельным флорентийцам, уплата которых заменялась безграничной преданностью флорентийской аристократии семейству Медичи. Создавая политику противовесов власти, Медичи мог не опасаться угрозы заговора, рассчитывая на поддержку состоятельных флорентийцев, чей достаток во многом зависел от решения Медичи. Одним из первых советов, данных Диотисальви Нерони Пьеро, был совет о немедленном востребовании денежных сумм, выданных когда-то Козимо Медичи. Требование, выдвинутое Пьеро, было настолько резким и жестким, что многие знатные флорентийские дома оказались в ситуации банкротства.
Это решение, конечно же, не прибавило популярности Медичи, осложнив и без того крайне нестабильную политическую ситуацию, подогреваемую постоянной и незатухающей войной между сторонниками и противниками республики. Политика, проводимая Пьеро в отношении богатых флорентийских семей, привела к образованию оппозиции, составившей заговор с целью устранения власти Медичи.
Пестрый состав заговорщиков позволяет утверждать, что в их среде не было единства мнений на тот счет, что же следует сделать во Флоренции в случае падения власти Медичи. Одни видели во главе Флоренции новую династию, другие связывали будущее города с республиканским устройством. В этой запутанной ситуации Пьеро вновь сам помог заговорщикам сохранить единство, сплотив их ряды еще одним своим непопулярным решением. Для укрепления дома Медичи Пьеро приступил к переговорам с римским князем Орсини. Цель переговоров — возможность создания брачного союза сына Пьеро Медичи Лоренцо с дочерью князя Клариче Орсини. Поскольку избранница не была флорентийкой, это дало повод оппозиции обвинить Медичи в желании стать полновластным правителем города, превратив своих сограждан в рабов. Заговорщики распространяли по Флоренции специальные листы, в которых флорентийцы ставили свои подписи, служащие подтверждением их согласия на заговор против Медичи. Заговор был случайно раскрыт неким Никколо Федини, работавшим секретарем Медичи.
Несмотря на мучившую его подагру, Пьеро Медичи, находившийся во время этих драматических событий в загородном дворце Кареджи, сумел нанести удар по заговорщикам первым. Он раскрыл готовящийся против него заговор и, убедив флорентийцев в своей преданности интересам Флоренции, обезоружил противников.
Стоит ли говорить о Пьеро как о человеке слабоумном или не способном повлиять на историческую ситуацию? Летом 1469 г. свадьба между его сыном Лоренцо и дочерью князя Орсини, о которой мечтал Пьеро, несмотря на все усилия заговорщиков, состоялась. Спустя полгода после свадьбы сына Пьеро скончался, оставив флорентийцам плохие воспоминания о времени своего правления, наполненного раздорами и заговорами, спровоцированными врагами Медичи. Умирая, Пьеро Медичи оставил во главе Флоренции двух молодых сыновей — Лоренцо и Джулиано.
