Если Бактрийское царство Селевкиды признали, признавать Парфянское они отказались, понимая, насколько оно может быть опасным. Поэтому Селевк II (246-226 до н. э.) попытался оттеснить кочевников, и ему, может быть, это удалось бы, если бы не пришлось возвращаться на Запад из-за восстания в Антиохии. Парфяне беспрепятственно расселились в Гиркании, к юго-востоку от Каспийского моря, между Маргианой и Мидией. Это была ещё одна тяжёлая потеря для греков.
Антиох III, которого называют «Мегас», Великий (223-187 до н. э.), сумел выправить ситуацию, хотя ему постоянно приходилось иметь дело с многочисленными внутренними трудностями — восстаниями сатрапов Мидии и Персиды, Молона в Сузах (221 до н. э.), Ахея в Малой Азии (216-215 до н. э.). Он основывал или обогащал города, такие, как Лаодикея, ныне Нехавенд, которая опознана по одному из его указов, датированному 193 г. до н. э. Сначала побеждённый египетским Лагидом — Птолемеем IV при Рафии в 217 г. до н. э., он взял реванш около 200 г. до н. э., разгромив его при истоках Иордана. Он отобрал у Птолемея Сирию и Палестину, властителем которых останется даже после тяжёлых неудач. Восемь лет он сражался на востоке. Он занял Армению, которую сделал союзницей, женившись на сестре её суверена. Войдя в Бактрию, где царь Евтидем, недавно (в 225 г. до н. э.) возведённый на трон, изобразил видимость сопротивления, он заключил союз с Евтидемом, выдав дочь за его сына Деметрия. Он даже перешёл Гиндукуш и восстановил тесные дипломатические отношения с Маурьями. В 205 г. до н. э. он принял титул Великого царя. Как будто всё ему удавалось, пока не появился новый игрок — Рим.
Гнев римлян навлёк Филипп V Македонский (221-179 до н. э.), неблагоразумно вступив в союз с Ганнибалом. Европейские греки, неспособные справиться с италийцами, призвали на помощь Антиоха. Тот переправился в Европу, был побеждён в 191 г. до н. э. при Фермопилах и отплыл обратно. Римские легионы последовали за ним в Анатолию и разгромили его в 189 г. до н. э. при Магнесии. По Апамейскому миру 188 г. до н. э. он был вынужден покинуть земли по ту сторону Тавра, то есть отказаться от всяких притязаний на Малую Азию, и выплатить победителю тяжёлую дань. Что касается Македонии, то через сорок лет, в 148 г. до н. э., она была включена в состав Римской империи. Армения воспользовалась этими неудачами Антиоха, чтобы сбросить его иго, и селевкидский сатрап, назначенный несколькими годами раньше, Артаксий или Арташес I (ок. 189-159 до н. э.), объявил себя независимым, основал столицу — Арташат и династию Арташесидов. Новое государство достигло высшего могущества при Тигране Великом (96-54 до н. э.) и выглядело великой державой в масштабе всего Ближнего Востока, где контролировало земли до самой Сирии, пока Помпей не сделал его вассалом Рима.
Империя рухнула при Антиохе IV Епифане (175-164 до н. э.), считавшем себя другом Рима — разве он не отослал в Рим в 175 г. до н. э. Деметрия I Сотера (162-150 до н. э.) в качестве заложника? Питая эту иллюзию, Антиох счёл, что может свободно удовлетворять свои египетские амбиции, и прибыл в долину Нила. В 168 г. до н. э. он готовился вступить в Александрию, когда римский «друг» отдал ему приказ сворачивать лагерь. Это знаменитый анекдот. «Позволь мне подумать», — сказал Антиох посланцу Сената, Попилию Лене. Тот очертил круг вокруг собеседника и сказал: «Думай здесь!». Селевкид подчинился. Если верить Библии, ярость побудила его на обратном пути разграбить Иерусалим. «Взял и серебро, и золото, и драгоценные сосуды [...]. и, взяв всё это, отправился в землю свою [...]. Посему был великий плач в Израиле» (1 Мак. 1:23-25). Вскоре плач будет ещё больше.
Антиох осознал свою слабость и опасности, грозившие ему: парфяне на востоке, Рим на западе. Он не видел иного выхода, кроме как разжечь греческий национализм, укрепить единство страны. Он запретил все иноземные культы и потребовал, чтобы повсюду, в каждом храме царства, отправляли культ бога, воплощённого в его особе: «А если кто не сделает по слову царя, да будет предан смерти» (1 Мак. 1:50). Разве он не носил прозвище Епифан, «явленный бог»? Злая игра слов превратила его титул в «Епиман», «рехнувшийся». Рехнулся ли он? Скорей, он добивался невозможного, обманывался, но это не мешало ненавидевшим его иудеям изображать его буйным помешанным, опьянённым кровью и святотатствами (2 Мак. 5:6-21). На самом деле для политеистов его обожествление трагедией не было. Оно было трагедией, конечно, для маздеистов, хотя об этом мы ничего не знаем, кроме обвинений, произнесённых в сасанидскую эпоху, и позднейших обвинений историка Мирхонда (1470), согласно которым «Александр» убивал магов и сжигал книги Зороастра. Обожествление было трагедией и для иудеев, хотя многие из них эллинизировались, были филэллинами. Когда как «мерзость запустения» в декабре 167 г. до н. э. в иерусалимском Храме воздвигли статую Зевса, когда под страхом смерти запретили обрезание, когда обязали есть свинину, короче говоря, когда вознамерились истребить всякий след иудаизма, верующие, побуждаемые первосвященником Маттафией и его пятью сыновьями Маккавеями, ушли в горы, подняли восстание в стране, начали войну. Несомненно, это было не первым религиозным преследованием в истории, но первым, которое история зафиксировала. Иудейское сопротивление было настолько сильным, что через два года, в 164 г. до н. э., Антиох был вынужден поменять методы и дать Израилю свободу вероисповедания. Вскоре он умер, мучимый угрызениями совести за свои преступления, как говорит Библия. Однако борьба продолжалась до 142 г. до н. э., когда Деметрий II признал независимость Иудейского царства.
