Но с конца 15 - начала 16 вв. из-за Великих Географических открытий и начинавшейся Реформации женевские ярмарки стали приходить в упадок, короли-католики оборвали связи с протестантской Женевой. Экономическому упадку Женевы способствовало также усиление савойского герцогства, господствовавшего над итало-германским торговым путем благодаря обладанию обоими склонами альпийских перевалов. Тем не менее Женева оставалась важным торгово-промышленным центром, в частности одной из крупнейших европейских бирж, одним из основных банкиров Европы.
С конца 15в. Женева была очень слабо связана с другими швейцарскими городами и потеряла даже номинальную связь с Священной Римской империей. Верховная власть над Женевой была разделена между двумя лицами: женевским епископом и савойским герцогом. Епископ был одновременно духовным и светским владыкой. Он избирался соборным капитулом и давал присягу защищать все права и обычаи граждан. Имел право устанавливать подати, чеканить монету. При нем существовал совет из числа членов соборного капитула, имевший право суда в важнейших гражданских делах. В уголовных делах епископ имел только право помилования. Графу (с 1415г. - герцогу) Савойскому принадлежала только исполнительная власть, который передавал ее своему "вице-дому" (наместнику). Соперничество этих двух властей облегчало усиление третьей власти городского самоуправления. Оно осуществлялось тремя органами: общим собранием граждан (глав семейств), собиравшемся два раза в год для решения важнейших дел (союзы с другими кантонами, установление цен на вино и зерновой хлеб) и выбора 4 синдиков и казначея; Малым Советом, который ведал всей городской администрацией и состоял обычно из 20-25 человек во главе с 4 синдиками; Большим Советом, называвшимся "советом 50", "советом 60" и с 1527г. "советом 200". Действительное число последнего совета не всегда соответствовало этим цифрам и часто являлось всего лишь расширенным Малым советом, пополненным путем кооптации наиболее видными гражданами. По этой причине совет оказывался объектом борьбы между патрициатом и остальными горожанами. Эта внутренняя борьба различных городских группировок чрезвычайно обострилась в начале 16в. в результате слияния обеих внешних властей (местного епископа и савойского герцога) как бы в одну власть: женевские епископы стали назначаться папой из савойского дома. Городская община потеряла возможность лавировать между ними и начались притеснения женевцев, ущемление их прав. Савойская политика находила опору в женевском патрициате, составленном в основном из савойского дворянства, крупного чиновничества и части купечества. С 1519г. начинается ожесточенная открытая борьба женевцев с Савойей за независимость. Активно помогал Женеве соседний католический кантон Фрейбург. Активно действовала патриотическая организация "Дети Женевы". Одни из руководителей этой организации Бертелье был казнен, второй (швейцарский гуманист Франсуа Боннивар, 1493 - 1570) был заключен в Шильонский замок (он был прикован к столбу вместе с двумя своими братьями, его страдания послужили сюжетом для поэмы Д. Г. Байрона "Шильонский узник"), третий - Безансон Гюг - бежал в Берн и сумел договориться с бернцами о союзе против Савойи. Берн представлял крупную военную силу и имел веские основания вмешаться в эту борьбу: его владения, как и савойские, продвинулись к Леманскому озеру, к узлу торговых путей, и власть Савойи над Женевой могла нанести удар его торговым интересам. Соединенными силами Женевы, Фрейбурга и Берна была достигнута победа. Женева стала независимой республикой. Савойский герцог Карл III признал ее самостоятельность по договору 1530г.
За время этой борьбы за независимость произошли важные перемены в соотношении социальных сил внутри Женевы. Патрицианская и клерикальная партия савойской ориентации ("мамелюки") была разгромлена. Значительная часть старых патрицианских семей была изгнана или бежала. Остальные семьи потеряли руководящую политическую роль. На смену им выдвинулись новые слои из купечества и предпринимателей. Как сторонников союзами с протестантскими городскими (eidgenossen) их прозвали "эйдгенотами" (eidguenots). От этого слова произойдет французское "гугеноты". Появились и более радикальные слои, давившие даже на эйдгенотов, которым пришлось сблизиться с остатками патрициата. Уже в 1520г. в Женеве прошла волна иконоборческих погромов, начал распространяться и анабаптизм. Но эта плебейская оппозиция не получила поддержки со стороны окрестного крестьянства. Женевские земли довольно вяло отозвались также и на крестьянскую войну 1525г., хотя ее и поддержали многие кантоны Швейцарии. Это было вызвано и тем обстоятельством, что борьба против Савойского герцога была одновременно и борьбой против сельской округи, где находился оплот враждебных феодально-дворянских кругов (союз "рыцарей ложки"). Равнодушие крестьянства помогло верхушке бюргерской оппозиции одержать победу внутри Женевы. Малый совет перешел в руки богатых купцов, суконщиков, башмачников, меховщиков, портных, трактирщиков, менял, золотых дел мастеров, нотариусов и постепенно присвоил себе всю полноту власти, сконцентрировав в своих руках право суда и помилования, внешние сношения и внутреннюю администрацию. Общее собрание граждан, бывшее оплотом бюргерской оппозиции, было оттеснено на задний план. Малый совет задолго до кальвинистской реформации начинает претендовать даже на некую нравственную диктатуру, присваивая себе функции духовного руководства общиной.
