Маршрут Новая Испания — Филиппины открыла экспедиция Легаспы—Урданеты в 1565—1566 годы. Это путь был относительно лёгок ввиду попутных течений и ветров. Однако путь обратно в Америку был значительно сложнее. С 1522 года было предпринято пять безуспешных попыток вернуться с Филиппин в Новую Испанию. Всякий раз неудачи объяснялись встречными ветрами и течениями. Только испанский мореплаватель Урданета смог окончательно сформировать устойчивый торговый путь. Именно он предложил при возвращении из Манилы сначала подниматься на север к 42-й параллели, а затем следовать на восток к Верхней Калифорнии, после чего вдоль берега к Акапулько. Этот путь оставался главным вплоть до 1815 года.
Филиппины, ставшие опорой испанского владычества в Азии, стали местом, куда сходились сразу три потока товаров: из Китая, Юго-Восточной Азии и Индии. Основными товарами были шёлк-сырец и шёлковые изделия, фарфор, ювелирные изделия, лаки, мебель, ширмы, пряности, ароматические вещества, слоновая кость, драгоценные камни. В обмен испанцы доставляли из своих американских владений шерстяные ткани, кошениль, вино, растительное масло, какао и серебро, которое являлось главным товаром в испанской торговле.
Обычно галеоны, покидавшие Акапулько (16°51’ с.ш., 99°55' з.д.), следовали на юго-запад, примерно до 12° с.ш. и далее на запад, пока не достигали пролива Сан-Бернардино (12°32’ с.ш., 124°10' в.д.), где входили во внутренние филиппинские воды. После этого они направлялись далее к Маниле (14° 35' с.ш., 121° в.д.).
В обратный путь галеоны выходили в апреле—июне, чтобы захватить попутные пассаты, и брали курс на север, в сторону Японии. Достигнув 10—15° с.ш., они поворачивали на запад. Видимо, этим и объясняется причина того, что испанцы так и не открыли Гавайские острова (24° с.ш., 167° з.д.).
Рейс с Филиппин в среднем длился пять с половиной месяцев, и в Акапулько галеон прибывал в период с конца ноября по январь. Средняя продолжительность 37 зарегистрированных плаваний в восточном направлении, с 1565 по 1758 год, составляла 170 дней.
Столь длительное плавание в антисанитарных условиях нередко приводило к большим человеческим жертвам среди команды и пассажиров из-за цинги и различных инфекционных заболеваний. В 1697 году итальянский аптекарь Франческо Гемелли, совершавший путешествие на манильском галеоне, записал: «Голод, жажда, тошнота, невозможность ни на минуту остаться одному и другие страдания, не говоря уже о том, что швыряет из стороны в сторону от страшных волн. Корабль кишит мелкими грызунами, питающимися печеньем и галетами и размножающимися так быстро, что очень скоро они не только бегают по каютам, кроватям и даже тарелкам, из которых едят люди, но даже и по самим людям Мухи падают в тарелки с супом, где также плавают и черви всех видов. Каждый кусок пищи кишит личинками. В рыбные дни обычно кормят тухлой рыбой, сваренной в солёной воде; днём едят суп из бобов, в котором так мною личинок, что они плавают на поверхности».
В 1657 году один корабль приплыл в Акапулько, проведя более двенадцати месяцев в море: на борту все были мертвы. Положение осложнялось ещё и тем, что после прибытия в Новую Испанию ситуация менялась мало, учитывая условия жизни в испанских колониальных городах того времени и отсутствие гостиниц для путешественников.
После достижения Акапулько груз перегружался на мулов, после чего под охраной двигался в сторону Веракруза, главного порта на Атлантической стороне Мексики, где, в свою очередь, грузился на борт галеонов флота Новой Испании и следовал в метрополию. Такой длительный маршрут мог занять несколько лет. Однако ввиду постоянства торгового пути, перебои с поставкой необходимых товаров случались относительно редко.
Ещё до того, как манильский галеон успевал разгрузиться в порту, его готовили к обратному пути. На борт поднимались пассажиры, солдаты и преступники, ссылаемые на Филиппины. Швы в бортах заделывались паклей и заливались смолой, трюмы заполняли провизией, водой и едой. При благоприятном стечении обстоятельств обратный путь занимал чуть меньше времени — около четырёх месяцев. Январь и февраль были самым благоприятным временем для отплытия, но нередко отплытие откладывалось до марта—апреля. Из 148 зарегистрированных рейсов из Акапулько с 1566 по 1748 год 2 галеона вышли в море в декабре, 5 — в январе, 11 — в феврале, 87 — в марте, 42 — в апреле, и 1 галеон покинул Акапулько в мае.
