Именно это учение легло в основу христологической доктрины Нестория, посвященного на Константинопольскую кафедру в 428 году. Вскоре после посвящения Несторий начал в проповедях оспаривать термин «Богородица» (к тому времени прочно вошедший в употребление), утверждая, что Мария родила не Бога, а только Человека, с Которым соединилось Слово Божие, превечно рожденное от Отца; человек Иисус, рожденный от Марии, был только обителью Божества и орудием нашего спасения; этот Человек, через наитие Духа Святого, стал Христом, т. е. Помазанником, и Слово Божие пребывало с Ним в особом нравственном или относительном соединении. Несторий предлагал заменить термин «Богородица» термином «Христородица». Против этого учения выступил святитель Кирилл Александрийский. Последний в своей полемике с несторианством настаивал на единстве Ипостаси Бога Слова: безначальное Слово есть то же самое Лицо, что и Иисус, родившийся от Девы; поэтому нельзя говорить о Слове и Иисусе как о двух разных субъектах.
Христология Кирилла была подтверждена III Вселенским Собором, который был созван в Ефесе в 431 году. Собор сопровождался бурными спорами и прошел в отсутствие группы епископов из Антиохии, которые, прибыв на Собор с большим опозданием, не присоединились к состоявшемуся на нем осуждению Нестория. В 433 году состоялось примирение антиохийских епископов с Кириллом Александрийским и была подписана догматическая формула, ставшая богословским итогом Ефесского Собора: в ней говорилось об Иисусе Христе как о «совершенном Боге и совершенном Человеке», Который «рожден прежде веков от Отца по Божеству, а в последние дни ради нас и спасения нашего от Марии Девы по человечеству». Дева Мария названа в этом тексте Богородицей на основании «неслитного соединения» двух естеств в Иисусе Христе.
Осужденный Ефесским Собором Несторий был отправлен в ссылку в Египет, где и умер. Однако его учение, а точнее, христологическое учение Феодора Мопсуестийского, получило распространение за пределами Византийской империи — в персидской империи Сасанидов, где крупнейшая христианская Церковь отказалась признать решения Ефесского Собора. Эту Церковь, именовавшуюся «Церковью Востока», стали впоследствии называть «несторианской», хотя Несторий не был ее основателем и не имел к ней прямого отношения. Церковь Востока сохранилась до наших дней: ее официальное название «Ассирийская Церковь Востока», численность ее членов составляет около 400 тысяч.
В 40–х годах V века распространилась новая христологическая ересь, получившая название монофизитства. Ее родоначальником был константинопольский архимандрит Евтихий, или Евтих, учивший, что в Иисусе Христе человеческая природа была полностью поглощена Божественной. В 448 году это учение было осуждено на Константинопольском Соборе во главе с архиепископом Константинопольским Флавианом, однако Евтихия поддержал Александрийский архиепископ Диоскор, который добился созыва в Ефесе в 449 году нового Собора. Ефесский Собор 449 года, созванный императором Феодосием II (401—450) в качестве Вселенского, восстановил Евтихия в священстве и оправдал его учение. Ведущую роль на Соборе играл Диоскор Александрийский: его противники, в том числе Флавиан Константинопольский, были низложены. Акты Собора были утверждены императором, что, казалось бы, означало полную победу Диоскора. Однако легаты Римского папы, присутствовавшие на Соборе, заняли сторону Флавиана Константинопольского и по возвращении в Рим донесли папе Льву о состоявшемся оправдании Евтихия. Созванный в Риме Собор объявил постановления Ефесского Собора лишенными силы.
В 451 году в Халкидоне был созван новый Собор, вошедший в историю под названием IV Вселенского. Этот Собор признал Ефесский Собор 449 года «разбойничьим» и, вслед за Римским Собором, отменил все его решения, подтвердив осуждение Евтихия и низложив Диоскора. Халкидонский Собор, в котором участвовало 630 епископов, принял вероопределение, гласившее:
Следуя божественным отцам, все единогласно учим исповедовать одного и того же Сына, Господа нашего Иисуса Христа, совершенного в Божестве и совершенного в человечестве; истинно Бога и истинно человека, из души и тела; единосущного Отцу по Божеству и единосущного нам по человечеству; во всем нам подобного, кроме греха; рожденного прежде веков от Отца по Божеству, в последние же дни ради нас и нашего спасения, от Марии Девы Богородицы, по человечеству. Одного и того же Христа, Сына, Господа, Единородного, в двух естествах неслитно, неизменно, нераздельно, неразлучно познаваемого (так что нисколько не нарушается различие двух природ соединением, но сохраняются свойства каждой природы, соединяемой в одно Лицо и одну Ипостась); не рассекаемого или разделяемого на два лица, но одного и того же Сына и Единородного Бога Слова, Господа Иисуса Христа…
