16 июля 1965 года состоялся первый старт двухступенчатой УР-500: на орбиту была выведена тяжёлая научная космическая станция «Протон-1» массой 12,2 тонны.
13 декабря 1965 года В.Н. Челомеем и С.П. Королёвым были утверждены «Основные положения по космическому комплексу УР-500К-7К-Л1», предназначенному для облёта Луны. Ракета УР-500К была трёхступенчатой и по наименованию первого спутника, запущенного ею, получила название «Протон». Эта ракета, имеющая возможность выводить на низкую орбиту до 22 тонн полезной нагрузки, до сих пор остаётся основным носителем тяжёлых космических грузов.
Отдельно, после ряда неудачных пусков, шли испытания транспортно-пускового контейнера МБР УР-100 и модельные испытания пусковой установки, результаты которых телеграммами докладывались в первую очередь В.Н. Челомею [157].
По личной инициативе В.Н. Челомея, подтверждённой приказом MOM от 20 октября 1965 года о выпуске предэскизного проекта, продолжалась разработка сверхтяжёлой трёхступенчатой ракеты УР-700, которая позволяла совершить полёт на Луну и другие планеты.
В то же время в ОКБ-52 и Филиале № 1 начались предварительные расчётные работы по теме «Аэлита», рассматривавшей варианты полёта на Марс. 2 ноября 1965 года запущена станция «Протон-2», просуществовавшая на орбите 96 суток. Шло проектирование станций «Протон-3» и «Протон-4».
В 1965 году был разработан аванпроект системы и спутника телевизионной глобальной разведки (ТГР). Спутник весом более 10 тонн должен был выводиться на орбиту двухступенчатой УР-500. Руководство ВПК этот проект не поддержало.
Тогда же был разработан аванпроект системы раннего предупреждения о ракетном нападении УСК. Предложенные в аванпроекте идеи позднее легли в основу системы раннего предупреждения о ракетном нападении — СПРН.
Продолжались напряжённые работы над уникальной системой морской космической разведки и целеуказания (МКРЦ). 26 декабря 1965 года в соответствии с разработанным В.Н. Челомеем планом испытаний был запущен космический аппарат УС-А в упрощённой комплектации («Космос-102»). Система МКРЦ предусматривала беспропускной обзор Мирового океана системой из семи космических аппаратов, из которых четыре — «активной» разведки с радиолокатором и ядерной силовой установкой. Велась разработка аппарата радиотехнической разведки УС-П.
После успешных запусков в 1963 и 1964 годах космических аппаратов И-2Б и И-1Б, получивших наименование «Полёт-1» и «Полёт-2» — первых в мире маневрирующих спутников, продолжались работы по созданию системы противоспутниковой обороны ИС. Первое полномасштабное испытание противоспутниковой системы было проведено 1 ноября 1968 года, когда спутник ИС (истребитель спутников) поразил спутник-мишень ИС-М. Очевидно, что космические аппараты этой системы содержали множество совершенно новых и оригинальных идей.
Продолжались работы над аванпроектом орбитальной пилотируемой станции «Алмаз», заданной В.Н. Челомею в октябре 1964 года. В начале 1965 года проект тактико-технических требований к названному аппарату был представлен ГУКОС и в Генеральный штаб. Личным указанием Генерального конструктора было поручено проектирование возвращаемого аппарата для орбитальной станции и транспортного корабля снабжения.
В начале года ещё продолжались работы над стратегической противоракетной системой «Таран», использовавшей универсальные МБР УР-100 с ядерными зарядами большой мощности в качестве противоракет, но полностью свёрнутые в марте.
Другой так и нереализованной работой, проводившейся в 1964–1965 годах в острой конкуренции с СКБ-385 (главный конструктор В.П. Макеев), было создание на базе использования МБР УР-100 и унифицированных УР-100МР комплексов ракетного оружия, получивших наименование Д-8, размещаемых на подводных лодках, надводных кораблях и подвижных погружаемых стартовых платформах. Несмотря на все преимущества предлагаемого В.Н. Челомеем комплекса (более низкая стоимость, большая дальность полёта, более высокая точность), к реализации был принят корабельный ракетный комплекс Д-9 с ракетами Р-29 В.П. Макеева.
