Яды и противоядия - страница 71

Такое направление экспериментальной токсикологии показывает, что не следует отказываться от поисков антидотов в тех случаях, когда еще не известны основные биохимические проявления токсических процессов. Известны примеры, когда новые фармакологические эффекты у лекарственных веществ выявляются подчас неожиданно, уже при их клиническом применении. Эти случайные открытия нередко могут определить пути синтеза ранее неизвестных биологически активных веществ, в том числе противоядий. Так, обнаружение возбуждения и эйфории у больных, получавших ипрониазид как противотуберкулезное средство, привело к открытию новой группы психотропных препаратов — антидепрессантов — Ингибиторов моноаминоксидазы. Еще один пример такого рода — установление специфического действия антабуса при алкогольной интоксикации: повышение чувствительности к алкоголю под влиянием этого препарата было впервые обнаружено при его испытании в качестве антигельминтного (противоглистного) средства.[222] Однако опыт показывает, что только раскрытие молекулярных механизмов действия ядов может считаться реальной предпосылкой целенаправленного создания антидотов. И здесь главное значение приобретает такой синтез биологически активных веществ, который основан на планировании определенных их свойств. Именно этот принцип гарантирует получение веществ с заранее известной или предполагаемой фармакологической активностью.

Анализируя сущность направленного синтезирования лекарств, академик АМН СССР М. Д. Машковенский рассматривает следующие основные его разновидности:

1) воспроизведение биогенных физиологически активных веществ (ферментов, витаминов, гормонов, аминокислот, биогенных аминов) и синтез соединений, влияющих на их активность;

2) химическая модификация молекул известных физиологически активных соединений, в тем числе противоядий, с целью придания им новых свойств;

3) изыскание лекарств среди физиологически активных продуктов их превращения в организме.

Что касается лекарственных средств специфического воздействия на течение и исход отравлений, то практическое значение могут иметь по крайней мере следующие основные пути их создания.[223] Первый путь — создание химических веществ, обладающих способностью определенным образом реагировать с теми или иными биосубстратами, появляющимися в организме при развитии патологического (токсического) процесса, и тем самым вызывать полезные биохимические сдвиги. Этот путь можно проиллюстрировать механизмом действия таких эффективных антидотов, как реактиваторы холинэстераз и метгемоглобинообразующие вещества. Второй путь основан на метаболическом принципе — создание веществ, способных биохимически регулировать (снижать или увеличивать) скорость синтеза какого-либо биосубстрата, если при отравлении этот процесс нарушен. Это прежде всего активаторы и ингибиторы ферментов, — определяющих течение процессов превращений ядов в организме. Третий путь основан на заместительном принципе: если в результате токсического процесса происходит уменьшение содержания в организме какого-либо биосубстрата, то последний может быть введен извне, как это было видно на примерах антидотного действия ферментных препаратов и некоторых биоэлементов.

Несомненно, что работы по созданию средств целенаправленного воздействия на различные интоксикации не могут оставаться в стороне от последних достижений медико-биологических наук. Так, недавно в нашей страна в клинических условиях были впервые в мире успешно испытаны иммобилизованные ферменты-биокатализаторы, соединенные с веществами-носителями, безвредными для организма. Тем самым удалось резко увеличить сроки биохимической активности ряда ферментов и долгое время поддерживать их концентрацию на заданном уровне в определенном органе или ткани. Как подчеркнул академик Е. И. Чазов,[224] это свидетельствует о том, что мы, очевидно, находимся на пороге новых подходов к дозировке и применению многих препаратов, изменения стратегии лекарственной терапии. Можно полагать, что использование метода иммобилизованных ферментов поможет решить ряд задач диагностики и специфического лечения отравлений. Немалые возможности для токсикологии появляются в связи с расширяющимся диапазоном применения липосом — закрытых однослойных или многослойных концентрических липидных частиц размером 30–100 нм, содержащих воду с растворенными в ней веществами. В настоящее время они рассматриваются как особая лекарственная форма для направленного транспорта фармакологических веществ в организме. Например, было показано, что применение липосом, — инкапсулированных раствором комплексонов, ускоряет выведение тяжелых металлов, удлиняет сроки действия антидотов и способствует их проникновению через клеточные мембраны.