О ходе боевых действий в 330–350-е гг. известно относительно немного. Ясно лишь, что основные события разворачивались, как и прежде, в Верхней Месопотамии и были связаны с обороной и осадой армиями противоборствующих сторон вражеских крепостей.
Для персов наиболее важная задача в этот период — захват самого значительного римского опорного пункта в Междуречье — Нисибиса. С этой целью они предпринимали неоднократные попытки овладеть городом (осады имели место в 338, 346 и 350 гг.), но ни одна из них не увенчалась успехом, что было для персов серьезной неудачей. Своеобразной компенсацией явился захват в 348 г. (или 344) другой важной римской крепости — Сингары. Ее взятию предшествовало крупное сражение, иногда называемое в источниках «ночным», поскольку битва затянулась и закончилась лишь поздно ночью. Она развивалась с переменным успехом; на первом этапе удача сопутствовала римскому войску, сумевшему обратить персов в бегство и захватить их лагерь. Однако здесь римляне проявили себя не с лучшей стороны, они приступили к грабежу вражеского лагеря, совершенно не позаботившись о соблюдении необходимых мер предосторожности. Тем временем Шапур II смог остановить отступление своей армии, подготовить и организовать контратаку. В результате битва закончилась разгромом римлян, взятием и разорением Сингары с последующим беспрепятственным уходом войск Шапура II за Евфрат.
В середине и второй половине 350-х гг. Шапур II не предпринимал каких-либо активных крупномасштабных военных акций в отношении Римской империи. В это время все усилия царя были сосредоточены на организации обороны северо-восточных границ своего государства. Шапур, как пишет Аммиан Марцеллин, «был занят войной с соседями и отгонял от своих границ дикие народы, которые в своем изменчивом настроении часто наступают на него, а иной раз, когда он идет на нас войной, оказывают ему помощь» (Amm. Marc. XIV. 3. 1). Противниками персов были хиониты и кушаны. Римский император Констанций II (337–361) в свою очередь также не имел возможности организовать в отношении Персии боевые действия, которые могли бы спровоцировать ответные действия со стороны Шапура — он был поглощен борьбой с внутренними (узурпаторами Магненцием и Сильваном) и внешними (сарацинами, алеманнами, франками, сарматами и квадами) врагами империи.
Хотя сложная ситуация на востоке не позволяла Шапуру II вести против Рима полноценную войну, персы, тем не менее, в течение 350-х гг. систематически тревожили римские пограничные гарнизоны в Месопотамии, держа их в постоянном напряжении. Кроме действий, направленных непосредственно против Рима, Шапур организовывал нападения и на союзную Риму Армению. В целом антиримские действия персов были весьма успешны, чему в немалой степени способствовали сами римляне: их военачальники вместо организации обороны своих границ были заняты грабежом местного населения.
Следует отметить, что инициатором всех приграничных конфликтов выступала персидская сторона; римляне же были вынуждены обороняться, не имея возможности перегруппировать свои силы и организовать ответные или, тем более, превентивные действия, а все их попытки достичь компромисса были безрезультатны.
Тем временем у персов полным ходом шла подготовка к большой войне. Шапур II усилил войско отрядами своих недавних противников на востоке — хионитов и ряда других народов — и готовился к нападению на империю с наступлением весны. Еще более усугубляли положение римской стороны отстранение от командования восточными армиями и отзыв в Сирмий магистра конницы Урсицина — одного из наиболее способных римских военачальников на востоке. Кроме того, большую помощь персам оказал римский перебежчик Антонин, бывший протектор (член императорской гвардии), а на тот момент времени — купец, бежавший в Персию со всей семьей из-за огромных долгов. Антонин предоставил персам полную и точную информацию о расположении и численности римских воинских частей, а также предложил свой план ведения войны, заключавшийся в стремительном продвижении в глубь римской территории, невзирая на то что не взятые римские крепости должны были остаться в тылу персов (как здесь не вспомнить Алкивиада…). Шапур II план одобрил.
