Римское войско Север разделил на три части. Первой из них предписывалось продвигаться в северо-восточном направлении, пройти через союзную Армению и вступить на территорию Мидии. Второй ставилась задача нанести удар в юго-восточном направлении, выйдя в низовья Тигра и Евфрата. Третья же, наиболее многочисленная и сильная часть, во главе которой находился сам император, должна была вторгнуться в Среднюю Месопотамию. Таким путем Александр рассчитывал добиться разделения сил персов, вынужденных действовать сразу по трем направлениям, дезорганизации системы командования персидским войском и в конечном счете разгрома вражеской армии.
Однако реальность внесла в военные планы римлян серьезные коррективы. Более или менее успешно развивались действия северной армии. После трудного и опасного перехода через Армянское нагорье она вторглась в Мидию, разоряя местные селения и захватывая богатую добычу. Узнав об этом, Арташир с войском двинулся навстречу римлянам для организации обороны своих мидийских владений. Однако в гористой местности Мидии конное войско персов явно уступало римской пехоте, что не позволило царю нанести противнику поражение и очистить Мидию от римлян. Кроме того, в это же время к Арташиру стали приходить известия о том, что другая римская армия продвигается в направлении нижнего Двуречья и опустошает лежащие на ее пути земли, намереваясь затем, судя по всему, вторгнуться на территорию Ирана. Это вынудило шаханшаха оставить в Мидии незначительную часть своего войска, а с остальной армией двинуться на юг.
Южная армия ничего не знала о том, что происходит на других направлениях. Войско спокойно, практически не встречая сопротивления, продвигалось по вражеской территории, пребывая в полной уверенности, что Александр с основной армией уже перешел границу и ведет боевые действия на территории Персии, отвлекая на себя главные силы персов.
А Александр в это время бездействовал. По всей видимости, от вторжения на вражескую территорию императора отговорила его мать, Мамея, находившаяся рядом с сыном и, как всегда, чересчур трепетно заботившаяся о его безопасности. Мамея убеждала сына, что «другим следует подвергать себя опасностям ради него, а не ему самому» (Herodian. VI. 5. 9). Известный своей нерешительностью, Александр и здесь последовал советам матери.
Бездействие императора привело к катастрофе. Уверенность в том, что Александр уже воюет на территории Месопотамии, а также отсутствие сопротивления со стороны противника создали у римского командования иллюзию полной безопасности. Армия шла без соблюдения боевого порядка и мер предосторожности, уповая на беспрепятственное вступление на территорию Персии и легкую победу. Внезапно на пути ничего не подозревавшего войска возникла армия персов во главе с самим шаханшахом. Вскоре выяснилось, что римляне полностью окружены. Персы начали методично и планомерно истреблять своего противника. Конные лучники с дальней дистанции обрушили на римские фаланги ураган стрел. Пехота римлян, оказавшись в безвыходном положении, была вынуждена уйти в глухую оборону и защищаться от персидских лучников с помощью щитов, что, однако, было малоэффективно: войско таяло на глазах. В конце концов остатки римской армии сбились в беспорядочную массу и были окончательно уничтожены. Разгром был полным.
Узнав о гибели южной армии, Александр растерялся. Все его планы рушились. Оставалось только одно — отступать. Отдав северному войску приказ оставить Мидию, Александр со своей частью армии вернулся в Антиохию. Находившимся же в Мидии войскам возвращаться пришлось в зимнее время, и значительная их часть погибла на обратном пути в горах на территории Армении; в Антиохию вернулись лишь немногие участники этого драматического перехода.
Войско было возмущено предательским, как совершенно справедливо считали солдаты, поведением своего полководца, и только щедрые денежные раздачи ненадолго сбили волну недовольства в армии; немного спустя в крайне недовольной Александром армейской среде возник заговор, и разгневанные центурионы убили императора. Погибла и Мамея, так и не сумев защитить сына от обрушившихся на него бед.
