Для Венеции это явилось страшным несчастьем, поскольку она долгое время господствовала в торговле на юге Средиземного моря и теперь теряла свои доходы. Генуэзцы, стоявшие твердо на Босфоре, делали все, чтобы распространить свое влияние на Черное море, где они, очевидно, желали монополизировать торговлю; это особенно касалось Крыма, где были уже как венецианские, так и генуэзские колонии. Учитывая грозную опасность для своей торговой мощи, Венеция объявила войну Генуе. Что парадоксально, военные действия между ними часто велись на территории или в водах Византии. Венецианский флот, прорвавшись через Геллеспонт и Мраморное море, разорил поселения на берегах Босфора и предместье Галату, где жили генуэзцы. Генуэзская колония спаслась за стенами Константинополя, где император оказал генуэзцам деятельную поддержку, а жившие в столице венецианцы подверглись избиению.
После этого генуэзцы добились у Андроника II разрешения обнести Галату стеной и рвом; их квартал разукрасился целым рядом общественных и частных сооружений. Во главе колонии стоял назначаемый из Генуи подеста, ведавший интересами всех живших на территории империи генуэзцев и управлявший на основании определенных законов. Таким образом, по словам профессора Флоринского, «незаметно рядом с православным Царьградом возник небольшой, но хорошо укрепленный латинский городок с генуэзским подестой, со своим республиканским устройством, с латинскими церквами и монастырями. Теперь Генуя, помимо торгового, приобретает большое политическое значение в империи». Ко времени вступления на престол Андроника III Галата сделалась как бы государством в государстве, что стало особенно сильно ощущаться в конце его правления. При таких условиях прочного мира между Генуей и Венецией быть не могло.
Кроме этих двух крупных торговых республик, в конце XIII и XIV веке в Византии имели колонии и развивали торговую деятельность другие западные города – Пиза, Флоренция, Анкона, славянский Дубровник (Рагуза), Марсель и др.
Подводя итоги правления двух Андроников, деда и внука, придется прийти к печальным для Византии результатам. На востоке турки-османы сделались господами положения в Малой Азии; на Балканском полуострове Стефан Душан достиг вполне реальных успехов, свидетельствовавших о его широких замыслах на будущее. Каталонские «кампании» подвергли страшному опустошению целый ряд областей империи во время движения на запад. Наконец, рядом с Константинополем обосновалась и укрепилась экономически сильная и политически де-факто независимая генуэзская Галата.
Иоанн V (1341 – 1391), Иоанн VI Кантакузин (1341 – 1354) и апогей сербского могущества при Стефане Душане
Еще при предшественнике Иоанна V – Андронике III Стефан Душан овладел Северной Македонией и большей частью Албании. Со вступлением на престол несовершеннолетнего Палеолога, когда империю стала раздирать опустошительная междоусобная война, завоевательные планы Душана расширились и обратились к самому Константинополю. Византийский историк XIV века Никифор Григора влагает в уста Иоанна Кантакузина такие слова: «Великий серб (Стефан Душан), подобно разлившейся и далеко перешедшей свои границы реке, одну часть империи Романии уже затопил многочисленными волнами, другую часть грозит затопить». Вступая в соглашения то с Кантакузином, то с Иоанном V, в зависимости от большей или меньшей выгоды, и пользуясь безвыходным положением империи, силы которой были подорваны внутренними распрями, Стефан Душан без труда покорил всю Македонию, кроме Солуни, и после осады взял Серес – важный укрепленный пункт в Восточной Македонии, лежавший на дороге из Солуни в Константинополь. Сдача Сереса имела важное значение: в руки Душана перешел укрепленный, уже чисто греческий город, немногим уступавший Солуни и служивший ключом на пути от нее к Константинополю.
Современные ему византийские источники связывают со взятием Сереса принятие Душаном царского титула и формальное проявление с его стороны притязаний на обладание Восточной империей. Иоанн Кантакузин, например, писал: «Краль подступил к Сересу и овладел им… После этого он, высоко возомнив о себе и видя себя обладателем большей части империи, провозгласил себя царем ромеев и сербов, а сыну своему предоставил титул краля». В письме из того же Сереса к венецианскому дожу Душан, среди других титулов, величает себя «господином почти всей Византийской империи». На греческих указах своих Душан подписывался красными чернилами: «Стефан во Христе Боге верный краль и самодержец (автократор) Сербии и Романии», или просто: «Стефан во Христе Боге верный царь и самодержец Сербии и Романии».
