Ещё до сближения сторон перебежчик из персидского лагеря сообщил Александру, что Дарий велел зарыть в землю железные шипы там, где ожидалось наступление македонской конницы, и создал тем самым своеобразные «минные поля». Однако персидской коннице эти опасные площади были известны, благодаря особым знакам.
Исходя из сложившейся ситуации, Александр оттянул фланги, правый фланг подкрепил, подвинув вторую линию греческих наёмников. Своими действиями он провоцировал персов самих атаковать фланги македонского войска и тем самым выявить площади, безопасные для прохождения конницы, но главное — втянуться в сражение на флангах, ослабить свой центр, который Александр предполагал атаковать в решающий момент своей фалангой.
Увидев, что в рядах македонской армии происходят перемещения и фаланга вот-вот выйдет за пределы особо выровненной территории, по которой намечалась атака персидских колесниц, Дарий отдал приказ начать сражение.
Как и предполагалось, персидская конница на флангах атаковала. Бесс втянулся в затяжной бой на правом фланге македонской армии и слал отряд за отрядом в подкрепление. Мазей, далеко обходя, левый фланг македонцев, послал тысячу всадников напасть на лагерь Александра. Персы налетели на обоз, пленные перебили охрану, вооружились и присоединились к своей коннице, и все они вместе стали грабить обоз и лагерь.
В центре Дарий бросил вперёд колесницы с серпами, прикреплёнными к колёсам, и с копьями, торчащими из дышла. Лёгкая пехота македонской армии не выдержала и побежала. Колесницы врезались в фалангу. Как явствует из источников, строй македонцев «стал подобен валу». Видимо, под непосредственным воздействием колесниц македонцы ложились, прикрываясь щитами, а затем поднимались. В то же время фалангисты, оказавшиеся в стороне от движения колесницы, поражали лошадей и колесничих копьями с боков. Лишь немногие колесницы достигли последних рядов фаланги и здесь искромсали, изранили немало македонцев, поскольку воины, вооружённые сариссами, которые они держали обеими руками, не имели щитов и защитного вооружения.
Продолжения эта атака не имела. Фаланга устояла, лёгкая македонская пехота заняла вновь своё место в боевом порядке. Атаковать вслед за колесницами и вступать в рукопашный бой с фалангой персидская пехота не решилась.
С переменным успехом шёл бой в тылу македонского построения. Начальник македонской конницы Менид с несколькими отрядами всадников попытался отбить разбиваемый персами обоз, но туда к этому времени проскакали посланные Бессом с левого персидского фланга скифы. И Менид, не выдержав натиска кавказцев и скифов, отошёл к основной македонской конной фаланге.
Затем Арета с отрядом пытался отогнать скифов, которые присоединились к разграблению обоза и лагеря, и даже убил их предводителя. Но на помощь скифам подошли бактрийские всадники и изменили ход боя. Много македонцев было задавлено первым налётом тяжёлой бактрийской конницы, большинство бежало назад, к Александру, который выжидал момента для приведения в жизнь своего плана.
Увидев, что ряды персов на их левом фланге поредели (бактрийские и скифские всадники ускакали оттуда грабить македонский обоз), Александр не стал ждать спланированной атаки фаланги, а решил завершить сражение своим излюбленным приёмом — таранным ударом конницы. Во главе своей лучшей кавалерии «друзей» он ударил встык между левым флангом и центром персидского построения и устроил в левом крыле персидского войска жестокую резню. Затем, психологически верно рассчитав вероятные последствия, Александр стал пробиваться в центр персидского войска, чтобы сразить находившегося там Дария. Временами сам Александр дрался в полном вражеском окружении. Персы пытались стянуть к угрожаемому месту какие-то отряды. Из рейда в тыл македонской армии вернулись бактрийцы, но не нашли своих прежних мест в боевых порядках персидского войска и, ввязавшись в общую свалку, лишь увеличили сумятицу.
Колесничий Дария был сражён копьём. Поскольку он был очень богато одет, все почему-то решили, что убит сам Дарий. Персы пали духом. Сам Дарий обратился в бегство, за ним побежал центр его войска.
