Через год после падения Казани, в октябре 1553-го, в Москву пришли послы Измаила и других ногайских мурз с предложением о совместных действиях против Ямгурчея и замене его Дербышем. Результатом этого посольства стало то, что весной следующего года 30-тысячная русская армия под началом князя Юрия Пронского-Шемякина начала сплавляться вниз по Волге. Двадцать девятого июня она миновала «переволоку» между Волгой и Доном, а 2 июля достигла и самой Астрахани, которую взяла без малейшего сопротивления по той простой причине, что Ямгурчей и его воины просто разбежались, завидев русских. В Астрахани был посажен Дербыш, обязавшийся ежегодно выплачивать Москве 40 тысяч алтын и поставлять ко двору Ивана Грозного три тысячи рыбин. Забрав с собой русских невольников да гарем Ямгурчея, русские воеводы оставили небольшой гарнизон во главе с дворянином Тургеневым и возвратились в Москву.
Выполнил свою часть договора и Измаил. В упорной и кровопролитной войне он разбил отряды Юсуфа, а его самого убил. Но после такой победы он не мог оставаться спокойным до тех пор, пока будет жив хоть один из юсуфовых сыновей, а поэтому ему пришлось обратиться к московскому царю с просьбой о помощи. Весной 1555 года стрелецкий голова Кафтырев и казачий атаман Павлов отправились на Волгу. Им была поставлена задача перекрыть возможные переправы, дабы не дать противникам Измаила переправиться через реку и внезапно напасть на него.
Сыновья Юсуфа нашли другой путь. Снедаемые жаждой мести, они подступили под стены Астрахани, однако взять ее не смогли. Тогда за голову своего союзника, недавнего астраханского царя Ямгурчея, они договорились с Дербышем о беспрепятственной переправе через Волгу. Из-за этого предательства Измаил, застигнутый врасплох, вынужден был бежать, власть над Ногайской Ордой на некоторое время перешла к его племянникам. Узнав об этом, Кафтырев повернул назад отряд Тургенева, отосланный Дербышем в Москву, и со своими стрельцами прибыл в Астрахань, но нашел ее пустой: боясь царского гнева, татары разбежались. Правда, Дербыш вскоре вернулся. Стрелецкий голова убедил его, что он не только не понесет никакого наказания за предательство, но получит даже некоторую выгоду, в том числе и освобождение на один год от выплаты дани.
В марте 1556 года в Москву пришла очередная весть от Измаила: Дербыш окончательно перешел на сторону крымского хана и выбил из Астрахани полутысячный отряд царского посла Мансурова — это стало последней каплей, переполнившей чашу терпения Ивана Васильевича. На Волгу были направлены казаки Колупаева и Ляпуна Филимонова, стрельцы Черемисинова и Тетерина, а также вятичи с воеводой Писемским. Потерпев в первом же бою поражение от казаков Филимонова, Дербыш в беспорядке отступил, Астрахань опять обезлюдела, так что Черемисинову она досталась без боя. Все последующие попытки оказать какое-то сопротивление русскому войску успеха не имели. Более того, степняки вновь перессорились между собой. Сыновья Юсуфа напали на род Шиг-Мамая, изгнали Дербыша, а крымские пушки, отнятые у прежних союзников, прислали Черемисинову в Астрахань за то, чтобы московский царь простил их прежние грехи и позволил кочевать у Астрахани и служить государю, как служит их дядя, с которым они к тому времени помирились. Вслед за ними и «черные люди» стали приходить к русским воеводам бить челом, чтобы их не казнили, а дали возможность жить в Астрахани, служить царю и платить ему дань.
Так устье Волги окончательно закрепилось за Москвой, что открыло русскому государству целый мир мелких владений Северного Кавказа, враждовавших между собой и терпящих большую нужду от крымских татар. Одно за другим потянулись посольства в Москву с мольбами о помощи, предложениями военного союза, просьбами взять «под руку белого царя».
Не будет преувеличением сказать, что усилиями Ивана Грозного, его советников и воевод была реализована многовековая мечта русского народа. Именно они довели до логического завершения дело своих предшественников Дмитрия Донского и Ивана III. Волжская Орда, угнетавшая и разорявшая Русь более трехсот лет, прекратила свое существование. Некогда грозные и надменные ханы превратились в подручников русских государей, кочевники окончательно осели на земле, а их разбойничьи шайки переквалифицировались в дисциплинированное и боеспособное войско — послушное орудие московских царей. Покорение Казани и Астрахани открывало путь не только на Северный Кавказ. В связи с малочисленностью и низкой организацией аборигенов Москва получила уникальную возможность колонизации Урала и Сибири.
