С разгромом Казанского ханства Россия прочно утвердилась в Нижнем Поволжье.
Ко времени казни боярина Андрея Шуйского его единственный сын князь Иван был молодым человеком. Его первенец княжич Василий, будущий царь, появился на свет, по одним сведениям, в 1547 г., когда Иван IV венчался на царство, по другим данным, в 1552 г.
Низкая рождаемость в роду Шуйских с давних пор спасала их «великие вотчины» от дробления и упадка. Но у князя Ивана Шуйского было пять сыновей: Василий, Андрей, Дмитрий, Александр, Иван.
Рано или поздно раздел родовых вотчин должен был подорвать могущество фамилии. Материальные дела семьи могла бы поправить успешная карьера. Но отцу князя Ивана Андрею карьера решительно не удалась, отчего сын добился первых успехов с запозданием.
В 1550 г. власти решили реформировать Государев двор и выделили из его состава «тысячу лучших слуг». Члены «тысячи» должны были получить подмосковные поместья, чтобы царь мог в любой момент вызвать их в столицу и дать им важные военные, дипломатические и прочие поручения. «Тысяча» была разделена на три статьи. Князь Иван мог претендовать на самые высокие места, но его зачислили в «тысячу» как сына боярского третьей статьи с низшим окладом в 100 четвертей пашни. Это было для Шуйских большим унижением.
Суздальская знать и князья Оболенские пользовались следующей привилегией: они проходили службу по особым княжеским спискам, что давало им право на первоочередное получение думных воеводских чинов. В 1552 г. князь Иван Шуйский был записан первым среди князей Суздальских в списке Государева двора, так называемой Дворовой тетради. В 1555 г. царь Иван сосватал удельному князю Ивану Бельскому дочь своего опекуна, Василия Шуйского. Брак должен был положить конец кровавой вражде двух самых аристократических фамилий.
Иван Андреевич был приглашен на пир и должен был довольствоваться скромным местом «поезжанина». Однако же в росписи свадебного «поезда» он назван первым.
Иван Андреевич дорожил фамильной честью. Летом 1557 г. государь по случаю похода на татар послал его с царской речью и царским наказом к князю Владимиру Андреевичу Старицкому и к главному воеводе Ивану Вельскому, происходившему из рода великих князей литовских. Однако Шуйские вовсе не собирались уступать первенство литовской знати. Иван Андреевич заявил, что ему непригоже ехать к Бельскому с наказом: это приведет к «потерьке» родовой чести. Грозный велел дворянину Караулову насильно отвести князя Ивана к главному воеводе Бельскому, а последнего уведомил, что наложил опалу на Шуйского.
Год спустя Иван Шуйский получил пост воеводы в захолустном городке Дедилове. В 1559 г. Иван сопровождал царя как старший оруженосец (рында). Через год он числился головой (полковником) в государевом полку, а в 1562 г. участвовал в свите монарха в походе на Полоцк.
Дальнейшее продвижение по службе относится к 1564 г., когда князь Иван стал воеводой небольшой крепости Великие Луки.
В 1560 г. самодержец подверг опале своих учителей Адашева и Сильвестра. Отставка главного проводника реформ Адашева положила начало длительному кризису. Иван IV фактически отстранил от власти вождей думы.
Высшая знать стала подумывать о том, чтобы заменить Ивана на троне более сговорчивым лицом. Вдова Андрея Старицкого Ефросинья пыталась использовать недовольство бояр и посадить на престол своего сына Владимира, двоюродного брата Ивана IV. В 1563 г. самодержец велел арестовать брата и отнял у него удельное княжество. Вскоре он стал править старые летописи. Основное внимание царь уделил боярскому «мятежу» в пользу князей Старицких в 1553 г., когда он смертельно занемог. Шуйские издавна враждовали со Старицкими и не могли быть участниками заговора. Тем не менее Иван IV пополнил летопись сведениями, компрометировавшими Шуйских как участников мятежа в пользу Владимира Старицкого.
Своим острием летописные обличения царя были направлены как против Шуйских, так и против князей Ростовских, Ярославских и Стародубских. Под диктовку царя дьяки внесли в летопись сведения о том, что в 1538 г. бояре Шуйские уморили конюшего князя Ивана Овчину, отправили в ссылку боярина Михаила Тучкова, устроили заговор и совершили военный переворот в 1542 г.
