В 1928 году Мэй Уэст поставила свою, пожалуй, лучшую пьесу «Алмазная Лил», где играла заглавную роль острой на язык певички из салуна, веселой и свободолюбивой красотки 1890-х годов. Мэй словно написала эту роль с себя, так Лил была похожа на Мэй, и именно этот образ она пронесла через всю свою карьеру, обращаясь к нему, когда наступали трудные времена. Спектакль с триумфом прошел не только на Бродвее, но и по многим крупным городам США. Правда, это была последняя подобная удача: разразилась Великая депрессия, и люди больше не хотели ходить в театры, к тому же цензура все более предвзято относилась к творчеству Мэй Уэст, закрывая и запрещая ее спектакли один за другим. Сексуальная свобода и социальная острота ее пьес были для тогдашней пуританской Америки совершенно недопустимыми и вызывали гнев не только официальных властей и представителей религии, но и многих простых зрителей, для которых разговор со сцены о сексуальной жизни был равносилен моральному изнасилованию. К тому же в 1930 году умерла ее мать, и Мэй оказалась на грани глубокой депрессии — она даже готова была бросить театральную карьеру. Но ее слишком деятельная натура не давала ей сидеть без дела — Мэй написала роман «Крошка Гордон», который вскоре был опубликован.
Она поняла, что в театре она больше не сможет спокойно работать, к тому же стало очевидно, что наступает эра кинематографа. В 1932 году Мэй Уэст подписала контракт со студией Paramount Pictures на съемки в фильме «Ночь за ночью».
Она приехала в Голливуд и поселилась в апартаментах Равенсвуд неподалеку от студии. Эту квартиру она сохранит за собой на всю жизнь.
Когда Мэй повнимательнее прочла сценарий, она почти решила отказаться от съемок: фильм планировался как бенефис актера Джорджа Рафта, а у Мэй, которая должна была играть его подружку, было всего несколько незаметных эпизодов с невыразительными репликами. Но она давила на продюсеров, пока те не разрешили ей переписать все свои сцены. Так, например, появилась одна из самых знаменитых сцен Мэй Уэст: гардеробщица, восторженно пялясь на увешанный украшениями бюст Мэй, восклицает: «Бог мой, какие чудные бриллианты!», на что та отвечает: «Бог тут совершенно ни при чем, милочка». Здесь же прозвучала еще одна ее знаменитая фраза: «Я потеряла свою репутацию и никогда по ней не скучала». Фильм имел ошеломляющий успех, причем на девяносто процентов благодаря Мэй: фильм был довольно скучный, и лишь ее сцены заставляли зрителей не уходить из зала. После премьеры Рафт заявил: «Мэй украла все, кроме камер» — намекая на то, что она смогла сделать из своей эпизодической роли главное событие фильма.
Дело было в том, что Голливуд всегда славился тем, что он создавал актерские типажи или актеров-звезд согласно собственным требованиям и планам, а Мэй пришла в кинематограф совершенно сложившейся актрисой, со своим амплуа, со своей славой и со своими требованиями. Она желала блистать, но только там, где всем обязана себе самой, там, где она контролировала или проделала сама всю подготовительную работу. Как только боссы Paramount поняли, что Мэй можно доверить главную роль, она взяла дело полностью в свои руки: переделала в сценарий «Алмазную Лил» (правда, из-за требований цензуры пришлось сменить название и все имена), сама подобрала исполнителя на главную роль (ее выбор пал на начинающего Кэри Гранта, на счету которого к тому времени была только одна более-менее заметная роль, зато он был красавцем и, как говорили, доказал Мэй свои таланты в постели). Костюмы делала тоже начинающая Эдит Хед — главный художник по костюмам студии Paramount Тревис Брентон оказался слишком занят для первого фильма начинающей актрисы, а Эдит поразила воображение Мэй своими прекрасными эскизами расшитых блестками платьев с открытыми плечами, шикарных шляп и оригинальных драгоценностей. С этой работы началась слава Эдит Хед как великого костюмера.
Фильм под названием «Она ему навредила» стал национальной сенсацией, в тысячи раз окупив затраты, получив номинацию на «Оскара» в категории «Лучший фильм» и превратив Мэй Уэст и Кэри Гранта в звезд первой величины. Фраза Мэй «Когда я хорошая, я очень хороша, но когда я плохая, я еще лучше» моментально стала знаменитой. Правда, фильм был запрещен в Австралии и вызвал скандал в конгрессе США. На волне успеха Paramount немедленно запустил новый фильм с Мэй Уэст и Кэри Грантом «Я не ангел». Мэй снова выступила в роли сценариста, и поскольку сценарий был оригинальным, а не переделкой печально знакомой цензорам пьесы, разрешение на постановку было получено достаточно легко. В этом фильме Мэй играет укротительницу львов, которой она мечтала стать еще в детстве, и не только сама входит в клетку с хищниками, но даже кладет голову в пасть льву. Фильм снова номинировался на «Оскара», а у зрителей имел еще больший успех — считается, что доходы от этих двух фильмов спасли студию Paramount Pictures от угрожавшего ей банкротства.
