В мае 1875 года Михаил Тариелович из-за болезни оставил свой пост и уехал за границу. К активной государственной деятельности он вернулся лишь два года спустя, когда началась Русско-турецкая война 1877–1878 годов.
При открытии военных действий М.Т. Лорис-Меликов, состоявший к тому времени в чине генерала от кавалерии и в звании генерала-адъютанта, был назначен командующим отдельным корпусом на границе с Турцией. В апреле 1877 года его корпус вступил в турецкие владения и штурмом взял Ардаган. После этого командующий сосредоточил свои главные силы близ Карса, отрядив генерала А.А. Тергукасова на Эрзерум. Между тем турки собрали большие силы под командованием генерала Мухтара-паши, сына султана Абдул-Азиса, и опасения за отряд Тергукасова побудили М.Т. Лорис-Меликова атаковать их у Зевина. Атака получилась неудачной; Мухтар-паша спустился с Саганлуга, а русские войска вынуждены были снять осаду Карса. Получив подкрепление, М.Т. Лорис-Меликов вновь перешел в наступление, разбил Мухтара-пашу на горе Аладже, взял штурмом считавшийся тогда неприступным Карс, разгромил соединенные силы Мухтара-паши и Измаила-паши на хребте Деве-Бойну и посреди жестокой зимы предпринял блокаду Эрзерума. Отметим, что благодаря доверию к нему местного населения и подрядчиков он вел боевые действия на кредитные деньги, тем самым сэкономив для государственной казны несколько десятков миллионов.
За успехи в этой кампании генерал Лорис-Меликов получил несколько орденов и графский титул.
В начале 1879 года началась эпидемия чумы, и Михаил Тариелович был назначен временным астраханским, саратовским и самарским генерал-губернатором, облеченным неограниченными полномочиями. Когда он 27 января прибыл в Царицын, эпидемия чумы там уже потухала благодаря крайне суровым карантинным мерам, принятым самим населением зачумленных станиц. Генерал-губернатору оставалось лишь предупредить ее возобновление путем улучшения местных санитарных условий. Оцепив четверным кордоном войск всю Астраханскую губернию, он лично посетил Ветлянку (очаг эпидемии) и, убедившись в том, что опасность миновала, сам дал представление об упразднении своего генерал-губернаторства.
Важно отметить, что из четырех миллионов рублей, отпущенных для борьбы с чумой, он истратил только триста с небольшим тысяч, а оставшуюся сумму вернул в казну. Важно это не только потому, что в то время положение в стране было исключительно сложным (после войны с турками экономика оказалась подорвана, а казна пуста), но и для того, чтобы подчеркнуть особенности личности М.Т. Лорис-Меликова, в отличие от многих своих коллег всегда думавшего не о себе, а об интересах государства.
После возвращения в Петербург Михаил Тариелович был послан в качестве генерал-губернатора в Харьков, где незадолго до этого был убит предыдущий генерал-губернатор князь Кропоткин.
В борьбе с террористами М.Т. Лорис-Меликов применил свою испытанную кавказскую тактику. С одной стороны, он реорганизовал местную полицию, что позволило ему более эффективно противостоять террору, с другой – выдвинул либеральную программу преобразования учебных заведений.
* * *
Успех М.Т. Лорис-Меликова на посту харьковского губернатора был столь впечатляющ, что после взрыва бомбы в Зимнем дворце, произведенного народовольцем С.Н. Халтуриным (тогда лишь чудо спасло Александра II от смерти), его в феврале 1880 года назначили главой Верховной распорядительной комиссии, созданной специально для борьбы с революционерами. Михаил Тариелович получил неограниченные полномочия и стал фактическим диктатором в стране.
20 февраля того же года было совершено покушение на самого М.Т. Лорис-Меликова. При выходе графа из кареты некий Ипполит Млодецкий, сын мелкого торговца, выстрелил в него почти в упор из револьвера. Пуля пробила зимнее пальто и мундир, но не ранила Михаила Тариеловича. В народе потом говорили, что на нем была кольчуга. Млодецкий бросил револьвер и попытался бежать. Не удалось ему и это (уже 22 февраля он был повешен).
В августе 1880 года Верховная распорядительная комиссия по инициативе самого М.Т. Лорис-Меликова была упразднена, а он был назначен министром внутренних дел и шефом жандармов. Таким образом, он занял второй после императора пост в государстве.
