Ограничена длина. Не подходит для вставки больших изображений.
Изображения, представленные в base64-кодировке, примерно на 33% больше размера их бинарного аналога (на 10% — при использовании сжатия).
Встроенные картинки (не в CSS) не получится закэшировать по определению. Они будут кэшироваться только с HTML-кодом.
Дополнительные соображения по оптимизации
Одним из возможных выходов из сложившейся ситуации будет использование характерных для IE CSS-хаков, чтобы только для него подключить фоновые изображения. В итоге вышеприведенный пример будет выглядеть примерно так:
ul {
list-style: none;
}
ul li {
margin: 0 0 1px;
background: url(data:image/gif;base64,
echo base64_encode(file_get_contents("../images/flag.png "))
?>) top left no-repeat;
height: 14px;
text-indent: 10px;
}
* html ul li {
background-image: url(/images/flag.png);
}
*+html ul li {
background-image: url(/images/flag.png);
}
Также возможно кодирование изображений, которые выводятся в base64, автоматически при изменении этих изображений (для этого потребуется простой скрипт, который проверяет, обновились ли соответствующие файлы; если обновились, то перезаписывает их представление в CSS-файле, заодно и меняет хэш-строку для подключения этого файла в HTML, чтобы избежать кэширования).
Для включения небольших графиков прямо в HTML-код прекрасно подойдут условные комментарии, когда для ряда браузеров изображение выводится в base64, а для остальных (например, для IE) подключается через условные комментарии. Например, так:

Если использовать связку «относительное позиционирование родителя — абсолютное позиционирование дочернего элемента», то IE будет просто выводить картинку из внешнего файла поверх непонятного (для него) объекта.
Кроссбраузерное использование data:URI
IE (до версии 7 включительно) не поддерживает протокол data:URI, а вместе с ним base64-кодирование внешних файлов и включение их прямо в тело необходимого документа (будь то HTML или CSS/JavaScript-файл). Однако если рассмотреть использование протокола mhtml (который, конечно же, аккуратно поддерживается только в IE), многое становится более ясным, и base64-кодирование удается применять в полной мере.
О, этот странный Microsoft!
В IE существует альтернативное решение для вставки изображений прямо в текстовый документ в виде mhtml-включений. Давайте остановимся на его практической реализации для CSS-файлов (в данном случае это файл main.css):
/*
Content-Type: multipart/related; boundary="_"
--_
Content-Location: 1
Content-Transfer-Encoding: base64
iVBOR..
*/
Далее в CSS-файле нужно лишь вызвать эту картинку следующим образом:
ul li {
background-image:url(mhtml:http://site.ru/main.css?20080531!1);
}
Здесь в адресе картинки идет протокол mhtml (который поддерживается исключительно в IE, но это не так важно), далее полный URL до CSS-файла (который содержит эту картинку), в данном случае этот URL еще и содержит GET-параметр для соответствующего кэширования. И небольшая тонкость применения данного формата: необходимо в URL использовать ту же строку, что и в HTML-файле, в котором подключается данный CSS, иначе IE запросит CSS-файл дважды: первый раз как таблицу стилей, второй раз — как хранилище картинки. Далее после восклицательного знака (!) идет тот идентификатор, который мы назначили картинке в Content-Location. И все.
С одной стороны, у нас схема data:URI, которая поддержана W3C и распознается всеми браузерами, кроме IE. С другой стороны, у нас IE, который понимает mhtml и с которым работают 70% наших пользователей. Мы объединим эти два решения, благо они оба используют base64-представление картинок.
Задача первая: объединить оба назначения стилевых правил, чтобы они не конфликтовали друг с другом. Решается это очень просто с помощью либо отдельного CSS-файла для IE (через условные комментарии), либо CSS-хаков (последнее предпочтительнее, ибо позволяет загружать всего один CSS-файл). В итоге в CSS-файле мы имеем примерно следующее: