Первые удары по испанским морским коммуникациям и колониям в Карибском регионе нанесла Франция, которая всю первую половину XVI века воевала с Испанией из-за итальянских земель. В годы правления Франциска I (1515–1547) французские корсары, не довольствуясь нападениями на испанские суда в европейских водах, осуществили целый ряд дерзких нападений на испанцев в Вест-Индии. Испанской казне пришлось потратить немалые деньги на защиту испанских владений в Карибском регионе. Была организована система береговой охраны и начато строительство фортов и оборонительных стен на островах и материке. Запретив в 1526 году своим судам в одиночку пересекать Атлантику, испанские власти в 1537 году окончательно перешли на систему конвоев — так называемых «серебряных флотов», которые состояли из нескольких десятков торговых судов, охраняемых военными галеонами. Королевский декрет от 18 октября 1564 года обязывал ежегодно отправлять в Вест-Индию два «серебряных флота»: флот Новой Испании, поддерживавший связь с Мексикой, и «галеоны Тьерра-Фирме» («Континентальные галеоны»), следовавшие в Картахену (порт в Новой Гранаде) и к Панамскому перешейку (изначально — в гавань Номбре-де-Дьос, а с конца XVI века — в Пуэрто-Бельо).
Когда реформационные идеи Лютера и Кальвина распространились в приморских городах Франции (в основном среди бюргерства и какой-то части дворянства), многие заморские предприятия французов стали проходить под лозунгами борьбы протестантизма с католицизмом. Но религиозные мотивы в конечном счете были приспособлены к экономическим и политическим интересам, остававшимся главными движителями французской заморской экспансии.
Изучив секретные карты Атлантики и Вест-Индии, захваченные на испанских судах, французские корсары в 1536–1538 годах ограбили испанские гавани на Кубе, Эспаньоле (Гаити), Пуэрто-Рико и в Гондурасе. В 1539 году они разорили Гавану, а в 1540 году опустошили гавани на побережье острова Пуэрто-Рико. Между 1541 и 1546 годами французы ограбили остров Кюрасао, затем подвергли грабежу города Маракайбо, Кубагуа, Санта-Марта и Картахену в Южной Америке, а также разорили ранчерию (жемчужную ферму) в Рио-де-ла-Аче (совр. Риоача в Колумбии) и несколько поселений на Больших Антильских островах.
Последний всплеск активности французских корсаров в Вест-Индии пришелся на 1552–1559 годы. Весной 1553 года 10 французских кораблей под командованием капитана Франсуа Леклерка (известного под кличкой Деревянная Нога) разграбили испанские гавани на островах Пуэрто-Рико и Эспаньола, а летом напали на Канарские острова Год спустя капитан Жак де Сор, получивший каперское свидетельство от самого короля Генриха II (1 547—1559), разорил Сантьяго-де-Кубу, после чего в июле 1555 года ограбил и сжег Гавану.
Подсчитано, что за период с 1536 по 1568 год французские корсары захватили в Карибском море 152 испанских судна, а в треугольнике между побережьем Испании, Канарами и Азорскими островами — еще 37 кораблей.
Борьба Франции с Испанией из-за итальянских земель закончилась в апреле 1559 года миром в Като-Камбрези, закрепившим господство испанцев в Италии. Оказавшись перед лицом внутренних конфликтов, французская корона временно отказалась от активного колониального проникновения в Вест-Индию. Однако едва умолкли пушки французских корсарских флотилий, как на смену им пришли «морские псы» (sea dogs) из Англии.
Отдельные вторжения английских пиратов в Карибский регион, имевшие место в 20—50-е годы XVI века, носили в основном характер разведывательных операций, вслед за которыми в период правления королевы Елизаветы I Тюдор (1558–1603) последовали регулярные антииспанские рейды. Английская корона то тайно, то явно поощряла проникновение своих подданных в американские владения испанского короля, получая за это определенную часть награбленной добычи. Именно в это время просторы морей пенили форштевнями своих кораблей такие «рыцари абордажного топора», как Джон Хокинс, Фрэнсис Дрейк, Уолтер Рэли, Эмиас Престон, граф Камберленд, Кристофер Ньюпорт, Уильям Паркер и Энтони Ширли. Жалуясь на невиданный ранее наплыв иностранных корсаров в воды Карибского моря, власти Рио-де-ла-Ачи отмечали в 1568 году, что «на каждые два корабля, приходящие сюда из Испании, приходится двадцать корсарских. По этой причине ни один город на этом побережье не находится в безопасности, ибо они по своей прихоти захватывают и грабят поселения. Они обнаглели до такой степени, что называют себя властителями земли и моря…»
