В 1920 на сионистской конференции в Лондоне Вейцман был избран президентом Сионистской организации. Однако уже на первых этапах работы по осуществлению вековых надежд еврейского народа в сотрудничестве с мандатной державой Вейцмана ожидало горькое разочарование, и вскоре он оказался в положении, требовавшем борьбы одновременно в трех направлениях. Первым из них была политика руководства арабов Палестины, которое активно противилось заселению страны евреями. Это сопротивление принимало формы нападений на евреев, погромов и кровавых столкновений (1920, 1921, 1929, 1936-39). Вторым была политика Британии, которая в стремлении умиротворить арабов отреклась от данных ею обязательств и все более сужала смысл термина «еврейский национальный очаг в Палестине». Вейцман прилагал огромные дипломатические усилия, стараясь смягчить явно антисионистскую политику Британии, оставаясь, однако верным пробританской ориентации и принципам практической деятельности для строительства национального очага в границах дозволенного «дом за домом, дунам за дунамом». Третьим была внутриполитическая борьба в ишуве и в сионистском движении. Принципы Вейцмана были усвоены еврейским рабочим движением ишува, создававшим и развивавшим свои сельскохозяйственные поселения, коллективные (Киббуцы) и кооперативные (Мошавы), и другие экономические и социальные предприятия, но вызвали резкое сопротивление партии Сионистов-ревизионистов, требовавшей демонстративного объявления конечной цели сионизма («Еврейское государство по обоим берегам Иордана и активная борьба с Англией наподобие той, которую вела в 20-е гг. Ирландия»). Ревизионистская партия, как и некоторые другие группы сионистов, выступала также против основанного Вейцманом «расширенного» Еврейского Агентства, в рамках которого Вейцман пытался заручиться поддержкой как сионистов, так и несионистов в создании национального очага.
В 1930 после опубликования английским правительством белой книги Пасфилда, обусловливавшей репатриацию евреев в Палестину «экономической емкостью» страны, Вейцман в виде протеста против британской политики сложил с себя обязанности президента Всемирной сионистской организации. Тогдашний премьер-министр Великобритании Рамсей Макдональд, вынужденный считаться с проеврейским общественным мнением в самой Англии, направил Вейцману письмо, в котором пытался заверить его в верности Англии основным принципам мандата и Декларации Бальфура. В 1931 в Базеле состоялся 17-й Сионистский конгресс, на котором после бурных дебатов Вейцман не был переизбран президентом. Лишь четыре года спустя Вейцман снова официально стал во главе сионистского движения. Все эти годы Вейцман продолжал заниматься также научной работой. Он основал Институт им, Даниэля Зифа в Реховоте, в дальнейшем ставший частью Научно-исследовательского института им. Вейцмана. В 1937 Вейцман поселился в Реховоте. В том же году Британская королевская комиссия во главе с лордом Пилем, назначенная для расследования беспорядков в Палестине, рекомендовала создание еврейского государства в Палестине на мизерной территории в 6,5 тыс. кв. км. Вейцман выступил перед этой комиссией с блестящим докладом, в котором особо подчеркнул, что успехи гитлеризма и катастрофическое положение восточно-европейского еврейства превращает разрешение еврейского вопроса в неотложную задачу всего мира. На 20-м Сионистском конгрессе (1937) Вейцман предложил принять рекомендацию комиссии, усматривая в ней возможность, с одной стороны, возрождения еврейской государственности, а с другой — спасения евреев Восточной Европы. Конгресс принял предложение Вейцмана, но руководители арабов категорически отвергли его. В духе своей мюнхенской политики ублажения агрессоров правительство Великобритании решило и на этот раз уступить арабам и вместо предложенного плана раздела Палестины выпустило Белую книгу (1939), согласно которой въезд евреев в Палестину обуславливался впредь согласием арабов и фактически почти полностью запрещалась продажа земли. Проанглийская ориентация Вейцмана становилась все менее популярной. Все его старания хоть в какой-либо мере изменить антиеврейскую политику Британии терпели неудачу. Даже истребление евреев на оккупированных нацистами территориях Европы во время Второй мировой войны не смягчило жесткой позиции английских властей. Все же в некоторой мере благодаря деятельности Вейцмана в конце войны в рядах британской армии была сформирована Еврейская бригада, принявшая участие в боевых действиях. Однако главные усилия Вейцмана сосредоточивались отныне на контактах с США, где он добился некоторых успехов, особенно в послевоенный период, когда еврейское население Палестины и Всемирная сионистская организация начали открытое сопротивление британскому правительству, включая вооруженное восстание еврейских подпольных военных организаций.
