29 июля 1941 года начальник Генштаба генерал армии Жуков предложил оставить Киев и отвести войска за Днепр, чтобы предотвратить их окружение. Это вызвало резкий отпор Сталина. 2 августа немцы замкнули «котел» под Уманью. 8 августа фон Клейст сумел форсировать Днепр между Киевом и Кременчугом. Командующий Юго-Западным фронтом маршал С. Буденный запросил у Ставки разрешения оставить Киев и отвести войска на реку Псел, но вновь получил отказ.
15 сентября немецкие танки замкнули кольцо окружения в районе Лохвицы, примерно на 200 км восточнее столицы Украины. В «котле» оказались основные силы Юго-Западного фронта: 5-я, 26-я, 37-я и частично 21-я и 38-я армии. Немцы пленили 665 тысяч человек. Незадолго до этого под Уманью были разгромлены 6-я и 12-я армии. В плену оказалось около 100 тысяч красноармейцев. Буденный и Хрущев в это время находились вне «котла». Генерал-полковник Кирпонос застрелился. Член Военного Совета Бурмистенко и начальник штаба Тупиков погибли. Это была одна из крупнейших катастроф в войне 1941–1945 гг.
Другая крупная военная катастрофа Красной Армии также в значительной мере связана с именем Хрущева. 12 мая 1942 года Юго-Западный фронт (командующий Тимошенко) и Южный фронт (командующий Малиновский) начали плохо подготовленное наступление в районе Харькова, на чем настоял Сталин. Первые три дня наступление было удачным. Однако затем немцы нанесли сильнейший удар с юга во фланг наступающим советским войскам. 18 мая Хрущев, по его словам, звонил Сталину, чтобы заручиться санкцией Ставки на отвод войск. Последовал отказ. Таким образом, Хрущев возложил всю вину за поражение на Сталина. Однако Жуков впоследствии говорил, что ответственность за неудачу несут и руководители Юго-Западного и Южного фронтов. Подобные свидетельства содержатся и в воспоминаниях ряда других советских военачальников.
В связи с этими событиями под Харьковом, ставшими, по признанию Хрущева, «тяжелой вехой» в жизни, он в мемуарах вновь обращается к образу Сталина: «Мне не раз приходилось вступать в спор со Сталиным по тому или иному вопросу в делах гражданских и иногда удавалось переубедить его. Хотя Сталин метал при этом огонь и воду, я настойчиво продолжал доказывать, что надо поступить так-то, а не эдак. Сталин иной раз не принимал сразу же моей точки зрения, но проходили часы, порою и дни, он возвращался к той же теме и соглашался. Мне нравилось в Сталине, что он в конце концов способен изменить решение, если убеждался в правоте собеседника, который настойчиво доказывал ему свою точку зрения, если его доказательства имели под собой почву. Тогда он соглашался».
Под Харьковом Хрущев опять столкнулся с Клейстом. Вскоре две советские армии, 6-я и 57-я, оказались «в мешке». В итоге провала Харьковской операции в плен попало около 150 тысяч человек. А в конце июня 1942 года южнее Курска гитлеровская армия начала мощное наступление. Наша оборона на стыке Брянского и Юго-Западного фронтов была прорвана, и немцы двинулись по громадным и незащищенным степным пространствам на Кавказ и Волгу. Паника и бегство с оборонительных позиций приняли такие масштабы, что был издан печально знаменитый приказ Сталина № 227 от 30 июля «Ни шагу назад!».
Хрущев, опасаясь гнева Сталина, рассчитывал на самое худшее, однако все обошлось. К этому времени, видимо, Хрущев уже вошел в число самых доверенных лиц. Вскоре он становится членом Военного Совета Сталинградского фронта, которым командовал вначале генерал Гордое, а затем — генерал Еременко.
Под Сталинградом уже в конце лета 1942 года сложилась очень тяжелая обстановка. 23 августа 6-я армия фон Паулюса вышла к Волге и получила возможность держать весь Сталинград под своим огнем. 12 октября немецкие войска начинают штурм Сталинграда. В городе развернулись ожесточенные бои, но немцам так и не удалось взять Сталинград.
Генерал-майор Хрущев принимал участие в разработке плана контрнаступления советских войск под Сталинградом и окружения армии Паулюса.
Вскоре Хрущев столкнулся с одним из крупнейших немецких полководцев второй мировой войны фон Манштейном, которому была поставлена задача деблокирования Сталинградского котла. Хрущев вспоминал: «На участке в направлении Котельниковского действовала 51-я армия, кавалерийский корпус Шапкина, механизированный корпус Вольского и другие соединения. Я несколько раз выезжал в эту группу войск, потому что там сложилась тяжелая обстановка. Мы знали по данным разведки, что немецкий генерал-фельдмаршал Манштейн командует группой войск, которая двигается на освобождение окруженной нами группировки. Он начал теснить нас. Его войска находились уже примерно в 50 километрах от переднего края Паулюса».
