Лучшие результаты на испытаниях продемонстрировал прототип Е-5, он был и рекомендован к принятию на вооружение ВВС Советской Армии в качестве стандартного истребителя-перехватчика. Три предсерийных самолета получили обозначение Е-6. На них ставились усовершенствованные двигатели АМ-11, которые обозначались как Р-11Ф-300, тягой 3880 кгс (на форсаже 5740 кгс). На самолетах Е-6 вместо имевшихся на Е-5 двух небольших подфюзеляжных килей был смонтирован один подфюзеляжный киль большей площади, установленный по продольной оси самолета. Стабилизаторы установлены ниже, удлинено сопло, изменена форма фонаря кабины. Выше стабилизаторов на бортах фюзеляжа появились небольшие обтекатели, а весовые балансиры управляемых стабилизаторов были уменьшены в размерах. На верхней законцовке киля появились стекатели статического электричества.
Вместо двух воздушных тормозов, как у прототипа Е-5, был поставлен один большей площади. По сторонам фюзеляжа в его задней части появилось по одному небольшому воздухозаборнику.
Вся программа МиГ-21 оказалась под угрозой после седьмого испытательного полета самолета Е-6. В этом полете на высоте 18 000 м отказал двигатель. Летчик-испытатель Нефедов вместо катапультирования решил попытаться сохранить опытную машину, посадив ее в режиме планера на аэродром ЛИИ в Жуковском. На посадке самолет перевернулся и загорелся. Нефедов получил тяжелейшие травмы и через несколько часов скончался в госпитале.
Программу летных испытаний продолжили на Е-6/2 в 1957 – 1958 г.г. На втором прототипе стояли закрылки увеличенной площади, а законцовки крыла были выполнены срезанными с установленными на них экпериментальными направляющими для ракет воздух-воздух. Под плоскостями крыла смонтировали пилоны для УР воздух-воздух К-13. Данное крыло стало стандартным для всех истребителей МиГ-21 ранних модификаций. На испытаниях прототип Е-6/2 на высоте 12 050 м показал скорость 2,05 Маха.
Летные испытания третьего Е-6 начались в декабре 1958 г. На этом самолете, закамуфлированным обозначением Е-66, было установлено в 1959 и 1960 г.г. два мировых рекорда скорости полета. В рамках программы самолета Е-8 на Е-6/3 было поставлено небольшое переднее горизонтальное оперение. Самолет в данной конфигурации обозначался Е-6Т/3.
На третьем прототипе Е-6 было установлено небольшое переднее горизонтальное оперение, после чего самолет стал обозначаться Е-6Т/3. Под плоскостями крыла установлено по одному пилону для подвески УР К-13. В дозвуковом полете ПГО свободно «плавало» по потоку, в сверхзвуковом – жестко фиксировалось.