Не меньшей важности события происходили в первой половине XIX века и на восточном участке современной магистрали.
Несомненно, крупнейшим событием 40-х годов явилась экспедиция в Удской край и Приамурье Александра Федоровича Миддендорфа в 1844 году. Один из маршрутов этой экспедиции пролег из Удского острога через горы до реки Зеи и по ней до Амура. Именно этот путь избрал А. Ф. Миддендорф после того, как во главе небольшой экспедиции обследовал юго-западное побережье Охотского моря и часть Шантарских островов: Медвежий, Утичий, Большой Шантар.
22 сентября 1844 года он решил возвращаться вверх по Тугуру до урочища Бурукан, затем через реку Немилей вышел к ее притоку Керби. 19 октября перевалил через Буреинский хребет. До 31 октября ехал вниз до устья реки Ниман, затем по ней и ее притокам и выбрался в область реки Селемджи. 15 ноября он был уже на месте впадения в реку Селемджу реки Инкан. Здесь, в урочище Инкан, прожил неделю, а 15 декабря добрался до реки Зеи в том месте, где в нее впадает с запада река Киле. Отсюда экспедиция шла вблизи Амура и спустилась к нему невдалеке от устья реки Уричи 12 января, а 14 января 1845 года прибыла на Усть-Стрелку, откуда путешествие до Иркутска и далее — в Петербург продолжалось обычным путем.
Материалы экспедиции оказали, в частности, заметное влияние на взгляды относительно системы горных хребтов юго-восточной Сибири. Миддендорф считал, что Алданский хребет — это «та часть Станового хребта, через которую лежит сухопутная дорога из Якутска в Удской и к помянутым южным берегам». С этого хребта берут свое начало главнейшие притоки Амура. Он предложил южный острог его, на левом берегу реки Бурей, называть Буреинским хребтом.
К концу XVIII века на всех европейских картах Сахалин стали изображать полуостровом, а Амур — рекой, не имеющей выхода к океану. И такое убеждение появилось, несмотря на то, что еще в XVII веке на чертежах русских промышленных людей и мореходов Сахалин изображался островом, как и на Генеральной карте Российской империи 1745 года.
После плавания в 1785–1788 годах француза Ж.-Ф. Лаперуза, а затем плавания в 1793–1796 годах англичанина У. Р. Броутона, повторившего попытку Лаперуза отыскать со стороны Японского моря пролив между Сахалином и материком и также не нашедшего его, это заблуждение проникло даже в среду русских моряков.
Не случайно И. Ф. Крузенштерну, отправлявшемуся в первое русское кругосветное плавание, было поручено осмотреть юго-западное побережье Охотского моря и лиман реки Амур, а также описать Сахалин. В 1805 году офицеры «Надежды» побывали в лимане Амура, описали восточный берег Сахалина, но Крузенштерн не нащупал фарватеры, ведшие в устье Амура. Бесконечные мели остановили дальнейшее продвижение.
Впрочем, он и сам не был твердо уверен в точности своих исследований, опиравшихся главным образом на гидрологические факторы (течение из Амура идет на север, а не на юг и т. д.). Полагаясь, вероятно, на авторитет Лаперуза и Броутона, Крузенштерн, правда с оговоркой, вывел заключение о полуостровном положении Сахалина. Он писал: «По окончании нашего исследования Сахалина уверился я точно, что к зюйду от устья Амура не может быть прохода между Татариею и Сахалином, в чем согласны со мною и все прочие, на корабле бывшие и могшие судить о сем. Итак, хотя следствием подобного предприятия может только быть подтверждение наших заключений, но, невзирая на все сие, почитаю я такое предприятие небесполезным для того, что осталось и еще неизведано пространство, составляющее от 80 до 100 миль, и положение устья Амура не определено с точною достоверностию».
И не случайно почти каждому командиру русского корабля, отправлявшегося в плавание вокруг света, вменялось по инструкции в обязанность, «если будет возможно», исследовать лиман Амура.
В начале XIX века обстановка на Дальнем Востоке чрезвычайно осложнилась. Англичане активизировали свои действия на Тихом океане. В результате так называемых «опиумных войн» против Китая (1839–1842, 1856–1858 и 1860 годы) Англия добилась уступки Гонконга, открытия для торговли пяти портов, права экстерриториальности и прочих преимуществ. Позже в китайские дела вмешались Франция и США.
