Первая ступень состоит из центрального блока и шести боковых блоков, расположенных симметрично вокруг центрального. Двигательная установка первой ступени состоит из шести автономных маршевых жидкостных ракетных двигателей (ЖРД) РД-253 конструкции В.П. Птушко. Двигатели имею турбонасосную систему подачи топлива с дожиганием генераторного газа. Запуск двигателей осуществляется путём прорыва пиромембран на входе в двигатель.
В конструкции двигателя первой ступени УР-500 Глушко реализовывал свои взгляды на ЖРД начала шестидесятых годов: мощный однокамерный двигатель тягой не мене 100 тонна-сил, работающий с дожиганием генераторного газ; что позволяло поднять давление в камере сгорания до 150 атмосфер и обеспечить на компонентах (азотный тетраксид несимметричный диметилгидразин) удельный импульс тяги Земли не менее 285 кг∙с/кг. Эти предложения были принят ОКБ Челомея, и в 1961 году началась разработка двигателя РД-253.
Вторая ступень имеет цилиндрическую форму и состоит и переходного, топливного и хвостового отсеков. Двигательная установка второй ступени включает в себя четыре автономных маршевых ЖРД конструкции С.А. Косберга[52]: три РД-0210 и один РД-0211. Двигатель РД-0211 является доработкой двигателя РД-0210 для обеспечения наддува топливного бака. Каждый из двигателей может отклоняться на угол до 3 градусов 15 минут в тангенциальных направлениях. Двигатели второй ступени также имеют турбонасосную систему подачи топлива и выполнены по схеме с дожиганием генераторного газа. Общая тяга двигательной установки второй ступени составляет 2352 килоньютона в пустоте.
Нельзя не сказать о товарищеских отношениях Владимира Николаевича Челомея и Семёна Ариевича Косберга. Именно С.А. Косбергу, Главному конструктору ОКБ-154 с 1941 года, советская промышленность обязана важнейшей находкой — созданием технологичного агрегата непосредственного впрыска НВ-3У, устанавливавшегося на авиационный двигатель АШ–82ФН (отсюда и буква «н» в наименовании двигателя), при малом собственном весе и простоте изготовления обеспечивавшего до восьми процентов прироста мощности при снижении стоимости двигателя. Этот двигатель с агрегатом впрыска устанавливался на лучшие советские самолёты времён войны: Ла-5ФН, Ла-7 и Ту-2 и на некоторые машины после её окончания. Всего было выпущено свыше 30 тысяч агрегатов НВ.
В 1946 году ОКБ-154 было перебазировано в Воронеж. Там велись работы над топливными форсунками, регуляторами подачи топлива системы управления и регулирования реактивных двигателей, и под руководством С.А. Косберга был разработан ряд пусковых стартёров на твёрдом, а затем и на жидком (унитарном) топливе для мощных авиационных турбореактивных двигателей. В 1957–1960 годах его ОКБ совместно с ОКБ-2 А.М. Исаева был создан ЖРД РД-0200 для зенитной ракеты конструкции С.А. Лавочкина. В 1959–1960 годах — разработан ЖРД РД-0201 для зенитной ракеты П.Д. Грушина. 10 февраля 1958 года состоялась судьбоносная встреча С.А. Косберга с С.П. Королёвым. ОКБ Косберга было привлечено к созданию ЖРД для ракет Сергея Королёва. Уже в январе 1959 года двигатель РД0105, используемый в составе третьей ступени ракеты «Восток-1», позволил межпланетной станции «Луна-1» впервые в истории достичь 2-й космической скорости, причём этот двигатель стал первым, который запускался в космическом пространстве. Те же двигатели использовались при запуске станций «Луна-2» и «Луна-3». За вклад в эти полёты он был удостоен Ленинской премии, «по совокупности работ» ему была присвоена степень доктора технических наук.
Новой самостоятельной разработкой ОКБ-154, руководимого С.А. Косбергом, стал кислородно-керосиновый двигатель РД-0109 для третьей ступени более совершенной ракеты «Восток». Посредством этой ракеты был осуществлён запуск в космическое пространство первого космонавта Земли Ю.А. Гагарина. С.А. Косберг был удостоен звания Героя Социалистического Труда (17 июня 1961 года). ЖРД, разработанными под его руководством, стали РД-0202 и РД-0205 для первой и второй ступеней боевой ракеты УР-200. Вскоре на их основе были разработаны двигатели РД-0210 и РД-0211 для второй ступени и РД-0212 для третьей ступени РН «Протон-К».
