Омский завод получает номер 166. Вскоре здесь начинается выпуск АНТ-58 (Ту-2), однако в конце 1942 года последовало решение переориентировать производство на постройку истребителей Як-9, которые командование ВВС посчитало более необходимыми. Выпуск Ту-2 возобновляется в 1944 году. Летно-технические характеристики самолета – скорость 635 км/час и высота полета 8 000 м – делали бомбардировщик практически неуязвимым. В то же время прекращение производства двигателей водяного охлаждения АМ-37 вынуждает Туполева использовать мотор АШ-82 воздушного охлаждения, хотя скорость самолета с новым двигателем падает до 540 км/час, а высота – до 5 000 м. Тем не менее смена двигателя на самолете Туполева способствует наращиванию выпуска моторов АШ-82, которые используются также на строящихся в большом количестве штурмовиках Ил-2.
Осенью 1943 года угроза Москве полностью миновала, и Туполев со своим конструкторским бюро возвращается в родные пенаты. Основные работы после приезда ведутся над совершенствованием Ту-2. Удалось построить опытный образец значительно меньшего веса: вдвое сократился вес электропроводки, упростилась конструкция гидросистемы, общая протяженность гидравлических линий самолета сократилась с 447 до 112 м. Проще стали топливная и навигационная системы, оборудование кабины. В общей сложности вес самолета уменьшился примерно на 400 кг.
В 1945 году Туполев получает новое важное задание. Советский Союз в тот период боевых действий против Японии не вел. Однако в 1944 году вблизи Владивостока на Тихоокеанском побережье Советского Союза совершают посадку четыре бомбардировщика ВВС США «Боинг» В-29 «Стратофортресс», которые при нанесении бомбового удара по городам Японии получили повреждения огнем японских средств ПВО и были не в состоянии вернуться на свою базу. Сталин принимает решение полностью скопировать американский самолет, и три машины перебрасываются в Москву. Один самолет передают на завод № 30 для полной разборки, два других направляют в Летно-испытательный институт для оценки летно-технических характеристик, а четвертый оставляют в качестве эталона. В начале 1945 года перед Туполевым поставлена задача воспроизвести конструкцию В-29 и вывести советское самолетостроение на уровень, достигнутый Соединенными Штатами, которые значительно продвинулись в этой области за годы войны.

Один из ангаров Летно-испытательного института в Жуковском. Из собрания М.Саукке
На Туполева возлагают персональную ответственность за принимаемые технические решения. Отныне его слово приобретает силу закона для любого министерства, отрасли и исследовательского учреждения, которые конструктор посчитает необходимым привлечь к работе. Таким образом, удается избежать многочисленных задержек, характерных для авиапромышленности Советского Союза, как, впрочем, и любой другой страны. Выполнение программы идет исключительно быстро, и уже в мае 1947 года, т.е. всего через год и восемь месяцев после начала проекта новый самолет Ту-4 – советский аналог В-29 – совершает свой первый полет.
Создание самолета Ту-4 оказалось тем пробным камнем, на котором прошли проверку все уникальные качества Туполева как конструктора и организатора. Дело в том, что в результате осуществления этого проекта был не только построен большой и исключительно сложный самолет. Работа над Ту-4 привела, в сущности, к модернизации всего советского самолетостроения. Один из методов, использованных Туполевым для ускорения работ по программе, заключался в следующем: в модельном цехе было отведено специальное место, где, как на выставке, размещались все поступающие с заводов компоненты Ту-4. Здесь Туполев с коллегами оценивал качество каждого узла и давал оценку работе изготовителя. Это позволяло выявлять участки, требовавшие дополнительных усилий и ресурсов, и строго выдерживать график работ по проекту.
Самолет Ту-4 строился одновременно на 23-м заводе в Москве и 22-м в Казани. Для ускорения доводки самолета было построено двадцать предсерийных машин, летные испытания которых проводились на испытательном аэродроме ЛИИ в городе Жуковском Московской области. Атмосфера страха, нагнетаемая сталинским режимом, и решимость Туполева максимально сократить число проблем и выполнить программу в самые короткие сроки привели к целому ряду неординарных технических решений: электросистему спроектировали по западным стандартам (400 Гц, 115 В в самолете и 500 Гц в бортовых ракетах), а сечение электропроводки и толщину обшивки выполнили по британской системе мер.